Baricitinib: un’innovativa “small molecule” per il trattamento dell’artrite reumatoide

- Presentati al Congresso Eular (European League Against Rheumatism) in corso a Roma i dati sugli studi di fase III di baricitinib nell’artrite reumatoide
- Una piccola molecola somministrata per via orale che agisce su un target specifico nel processo dell’infiammazione, inibendo JAK 1 e 2

Roma, 11 giugno 2015. La ricerca lavora per individuare nuove opportunità di trattamento in grado di rispondere ai bisogni non soddisfatti dei pazienti con artrite reumatoide, patologia che interessa circa 1 persona su 200 in Italia e colpisce soprattutto le donne con un rapporto verso gli uomini di 3 a 1. Durante il Congresso Eular in corso a Roma, è in programma il simposio “Mapping the Impact of Chronic Inflammation in Rheumatoid Artrhitis (RA)”, che vedrà alcuni tra i massimi esperti internazionali fare il punto sui fattori che contribuiscono allo sviluppo dell’infiammazione cronica nei pazienti con artrite reumatoide e sull’impatto di questa condizione, oltre che sui possibili benefici legati all’impiego di farmaci che agiscano direttamente sui meccanismi in grado di favorire il processo infiammatorio che risultano alterati in questi pazienti.

Che vi siano delle nuove opportunità di trattamento è dimostrato dal fatto che nello stesso congresso la Lilly, una azienda che la prima volta si interessa di questa patologia, presenterà i dati di due studi clinici di fase 3, oltre ad altri dati derivanti dallo studio di fase 2 relativi a baricitinib, molecola in sviluppo per il trattamento dell’artrite reumatoide.

In particolare saranno presentati:

  • Risultati dello studio di fase 3 RABEACON “Baricitinib, inibitore orale della Janus Kinase (JAK 1/JAK2) in pazienti con artrite reumatoide attiva che hanno mostrato una risposta inadeguata agli anti-TNF”
  • Risultati dello studio di fase 3 RA-BUILD “Baricitinib, inibitore orale dello JAK1/JAK2, in pazienti con artrite reumatoide e una risposta inadeguata ai cDMARDS”
  • Effetti di baricitinib subiomarker di score di attività di malattia e dei loro componenti in uno studio di Fase 2b in pazienti con artrite reumatoide moderata-severa
  • Effetti di baricitinib, inibitore orale dello JAK1/JAK2, sui patient reported outcomes relativi ad uno studio di Fase 3 condotto su pazienti che avevano mostrato una risposta inadeguata agli inibitori anti TNF
  • Valutazioni su potenziali interazioni farmaco-farmaco con baricitinib 

Come agisce Baricitinib

Baricitinib è un inibitore selettivo di un particolare gruppo di enzimi definiti JAK. Le citochine JAK-dipendenti sono implicate nella patogenesi di diverse patologie infiammatorie e autoimmuni e ciò sembra suggerire che gli inibitori del JAK possano essere utili nel trattamento di un’ampia gamma di condizioni infiammatorie. In caso di alterata regolazione dell’attività di specifici enzimi JAK si può infatti sviluppare un processo infiammatorio e un’attivazione anomala del sistema immunitario.

Baricitinib agisce direttamente sugli enzimi JAK1 e JAK2 modulando la  sintesi di citochine JAK-dipendenti, oggi considerate coinvolte nella patogenesi di numerose malattie infiammatorie e autoimmuni, come appunto l’artrite reumatoide.

Il farmaco, già in Fase III come potenziale trattamento per l’artrite reumatoide, è al momento in Fase II anche per la psoriasi e la nefropatia diabetica.

Baricitinib, le evidenze della ricerca

Lilly e Incyte stanno valutando l’efficacia e sicurezza di baricitinib in un ampio programma di ricerca di fase III che prevede l’arruolamento di oltre 3.000 pazienti con artrite reumatoide.

In questo senso vanno segnalati i risultati di due ampi trials clinici:

  • Lo studio  RA-BEACON ha raggiunto l’endpoint primario di miglioramento della risposta ACR20 rispetto a placebo, dopo 12 settimane di trattamento. Lo studio ha valutato 527 pazienti che avevano precedentemente fallito almeno una terapia con gli anti-TNF, e ha incluso un’alta percentuale di pz che avevano precedentemente ricevuto uno o piu biologici, non antiTNF. I pazienti sono stati trattati con una delle 2 dosi di baricitinib una volta al giorno o placebo in aggiunta alla terapia  di farmaci convenzionali anti reumatici modificanti la malattia (cDMARDs).
    La frequenza degli eventi avversi riportata con baricitinib, incluse le infezioni serie, è stata simile al placebo. Nello studio non ci sono state infezioni opportunistiche o perforazioni gastrointestinali. E’ stata osservata una più alta incidenza di eventi avversi connessi alla terapia con baricitinib rispetto a placebo. Gli eventi avversi più comuni riportati sono stati mal di testa, infezioni dell’alto tratto respiratorio e nasofaringiti. La discontinuità di terapia dovuta agli eventi avversi è stata simile tra i due gruppi di terapia.
    Un’ampia maggioranza dei pazienti che hanno completato il protocollo clinico di 6 mesi ha scelto di prendere parte allo studio di lungo termine.
  • Lo Studio RA-BUILD ha raggiunto l'endpoint primario di un tasso di risposta ACR20 migliore rispetto al placebo dopo 12 settimane di trattamento. Sono stati arruolati nel trial 684 pazienti affetti da artrite reumatoide che in precedenza avevano avuto una risposta inadeguata o un'intolleranza ad almeno un farmaco cDMARD e non avevano ricevuto un farmaco antireumatico modificante la malattia biologico(bDMARD).Ai pazienti, oltre alla loro terapia di base, è stato somministrato una delle 2 dosi di baricitinib una volta al giorno o placebo. Nello studio RA-BUILD, gli eventi avversi emergenti nel corso del trattamento e gli eventi avversi seri in seguito a trattamento con baricitinib, comprese infezioni serie, sono stati simili a quelli avvenuti con il placebo. Nel corso dello studio non si sono verificate infezioni opportunistiche o perforazioni gastrointestinali. Si è registrato un solo caso di tubercolosi in un paziente trattato con baricitinib. Gli eventi avversi più comuni che sono stati osservati erano in linea con i precedenti studi su baricitinib nell'AR. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi erano simili tra i gruppi di trattamento. La grande maggioranza dei pazienti che ha terminato questo studio di sei mesi ha deciso di partecipare anche a uno studio di estensione a lungo termine.

 Il parere degli esperti

 Prof. Luigi Sinigaglia, Responsabile dell'UO di Reumatologia Istituto Ortopedico Gaetano Pini di Milano:

“Esiste attualmente un limite legato all’impiego dei farmaci biologici poiché molti pazienti falliscono i trattamenti con uno o più farmaci. Le piccole molecole come baricitinib rappresentano un approccio diverso, perché non sono farmaci biologici bensì inibitori di enzimi intracellulari, un meccanismo d’azione del tutto nuovo. Questo approccio offre sostanzialmente cinque vantaggi. Il primo è la modalità di somministrazione orale, molto più semplice rispetto alla somministrazione per via venosa o sottocutanea dei farmaci biologici attualmente impiegati. In secondo luogo, il profilo di sicurezza che emerge dagli studi di Fase III appare estremamente confortante e migliore rispetto ai biologici. Il farmaco non determina una risposta immunogenica al contrario dei biologici e, inoltre, è in grado di colpire più bersagli contemporaneamente poichè sfrutta il meccanismo di trasmissione del segnale che è comune a più citochine. Infine, il quinto vantaggio riguarda i costi che potenzialmente potrebbero essere inferiori rispetto a quelli delle terapie biologiche”.

Prof. Roberto Caporali, Professore associato di Reumatologia, Università di Pavia e IRCCS Fondazione Policlinico San Matteo di Pavia:

“Gli studi clinici indicano la possibilità che Baricitinib possa rappresentare un'ulteriore opzione terapeutica per i pazienti con artrite reumatoide che non rispondono ai farmaci convenzionali. Il meccanismo d'azione, assolutamente unico, la semplicità di somministrazione rispetto agli attuali farmaci di seconda linea e il profilo di sicurezza ed efficacia che emerge dai trials clinici fino ad ora condotti, fanno pensare ad un possibile impiego futuro della molecola per il trattamento dell'artrite reumatoide offrendo così nuove prospettive terapeutiche a questi pazienti”.

Renato Giannelli, Presidente dell’Associazione Nazionale Malati Reumatici (ANMAR):

“Negli ultimi anni ci sono stati importanti sviluppi nel trattamento dell’artrite reumatoide, anche grazie all’impiego di farmaci sempre più efficaci per i casi maggiormente complessi. Tuttavia ci sono ancora molte persone che hanno difficoltà a frenare l’attività della malattia e debbono fare i conti con dolore, rigidità articolare, invalidità e danno articolare progressivo. La disponibilità di una nuova terapia, che aggiunge anche il valore di una semplice somministrazione orale senza richiedere periodiche somministrazioni sottocutanee o endovena, può rappresentare per il futuro un importante passo avanti a favore dei pazienti, con un vantaggio anche rispetto ai giorni di lavoro persi.”
 

Informazioni sull’artrite reumatoide

L'artrite reumatoide è una malattia autoimmunei caratterizzata dall'infiammazione e progressiva distruzione delle articolazioni. Nel mondo sono oltre 23 milioni le persone che soffrono di AR.

In Italia la prevalenza è stimata in 0,4% della popolazopme. La patologia interessa prevalenemente le donne con un rapporto di 3 a 1 sugli uomini, con un picco di incidenza nella quinta decade di vita, benchè siano disponibili evidenze di un esordio anche più precoce della malattia.

I pazienti e i medici indicano che resta un'opportunità importante per migliorare la cura dei pazienti. L'attuale trattamento dell'AR comprende l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei, farmaci antireumatici modificanti la malattia per via orale (DMARDs), come il metotrexato, e modificatori della risposta biologica iniettabili che hanno come obiettivo mediatori selezionati coinvolti nella patogenesi dell'AR.

Le manifestazioni cliniche della malattia portano a disabilità nell’80% dei casi e la sopravvivenza è ridotta di 3-18 anni.  Molti studi hanno dimostrato che la mortalità è più alta nei pazienti con AR quando questa viene confrontata con il tasso atteso nella popolazione generale.

La malattia risulta a tal punto debilitante che si registrano ricoveri dovuti alla patologia stessa ed alle comorbilità ad essa correlate. Per quanto riguarda i dati di degenza media per i ricoveri in regime ordinario si osserva una media di 10,03 giorni di degenza medi di un paziente all’anno.

Le malattie cardiovascolari sono risultate le patologie più frequentemente presenti in questa tipologia di pazienti.

Tra il 16% e il 21% della popolazione affetta da AR ha necessità di presidi e ausili  ortopedici e questo aumenta esponenzialmente al crescere dell’età del paziente. È da sottolineare anche che vi è una considerevole quota di lavoratori che ha riportato episodi di ripetuta assenza dal lavoro a causa della malattia: il dato varia dal 35% tra i soggetti sotto ai 44 anni di età al 43,6% della fascia di età 44-65 anni che hanno segnalato di essersi assentati dal lavoro nell’ultimo mese

La patologia risulta talmente invalidante in alcuni casi che più del 10,4% degli affetti da AR è stato costretto a cambiare lavoro.

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